Testosterone libero: cos'è, come si calcola e quando conta più del totale

Il testosterone libero è la piccola quota dell'ormone che nel sangue non è legata alle proteine. Conta soprattutto in due casi: quando il totale sta vicino alla soglia del basso e quando la SHBG, la proteina che trattiene il testosterone, è alterata. In quei casi il totale può rassicurare o allarmare a torto. Il metodo di riferimento è la dialisi all'equilibrio, troppo lenta e costosa per la routine: nella pratica si usa il libero calcolato con una formula accurata, di solito quella di Vermeulen, da totale, SHBG e albumina dello stesso prelievo. Il «libero» dosato direttamente con un immunodosaggio ad analogo, diffuso nei laboratori, secondo le linee guida va evitato. Anche il calcolato ha dei limiti. La soglia di 220 pmol/L poggia su evidenza limitata e l'Endocrine Society non la adotta; il modello di legame su cui si basa la formula è contestato, e formule e laboratori diversi danno numeri che non si possono confrontare fra loro.

Cos'è il testosterone libero, e come si distingue dal totale?

Il testosterone totale, quello che si misura per primo, somma tre quote che nel sangue si comportano in modo diverso:

Quanto pesa la quota libera dipende dalla fonte: per l'Endocrine Society il 2-4% del totale (Endocrine Society 2018), mentre la scheda tecnica di un kit di laboratorio riporta circa l'1-2% (bugiardino MAGLUMI). In ogni caso è una frazione piccola, misurata in picomoli per litro (pmol/L) invece che in nanomoli come il totale. La somma di libero e legato all'albumina si chiama testosterone biodisponibile.

L'idea che conti la quota libera, e non quella legata, si chiama ipotesi dell'ormone libero. È discussa da decenni (Goldman 2017), ma i dati clinici dello studio europeo EMAS, riassunti più avanti, vanno nella sua direzione (Endocrine Society 2018).

Il punto pratico è uno. Se la SHBG cambia, il totale cambia con lei anche quando il libero resta fermo. Una SHBG alta (con l'età, nell'ipertiroidismo, nelle malattie del fegato, con alcuni anticonvulsivanti) gonfia il totale; una SHBG bassa (obesità, diabete di tipo 2, ipotiroidismo, uso di glucocorticoidi) lo schiaccia (Endocrine Society 2018). La sintesi con il referto d'esempio è in quando il totale inganna; per il peso, in perché il grasso in eccesso abbassa il testosterone.

Quando serve misurarlo? Le linee guida non sono d'accordo

Sul primo esame concordano tutte: si parte dal testosterone totale, al mattino e a digiuno. Sul libero no. Le quattro linee guida principali divergono su a chi calcolarlo, su quale soglia usare e su quanto valgano i metodi di misura diretta.

Fonti: SIAMS 2022, EAU, SfE 2022, Endocrine Society 2018.

La divergenza più netta riguarda la prima riga. Per la linea guida italiana il libero calcolato entra nel percorso di ogni uomo con segnali, e nel suo schema decisionale compare in tutti i rami, anche quando il totale supera i 12 nmol/L. Per le altre tre è un esame da riservare a casi precisi. Chi si fa misurare in Italia può quindi trovarsi il libero sul referto anche con un totale alto, e per la SIAMS ha senso; per l'Endocrine Society, nella maggior parte dei casi, no.

Sul metodo invece c'è accordo: il riferimento è la dialisi all'equilibrio, che però in clinica si usa poco; la strada pratica è il libero calcolato; il dosaggio diretto con immunodosaggio non va usato.

Totale normale e libero basso: cosa dicono i dati

Il dato più solido viene dall'EMAS, lo studio europeo su uomini di 40-79 anni presi dalla popolazione generale, con totale misurato in spettrometria di massa e libero calcolato con la formula di Vermeulen. Un'analisi su 3.334 di questi uomini ha diviso i partecipanti in quattro gruppi (Antonio 2016):

Nello studio il totale era «normale» da 10,5 nmol/L in su e il libero da 220 pmol/L in su; i confronti tenevano conto di età, centro, indice di massa corporea e altre malattie. Gli autori concludono che un libero basso si associa ai segnali di deficit anche con un totale normale, e che un libero normale con un totale basso no. È uno studio osservazionale: mostra un'associazione, non prova che correggere il libero cambi i segnali.

Lo stesso schema torna nel follow-up dell'EMAS, con una mediana di 4,3 anni, sugli uomini il cui totale scendeva sotto la norma, un passaggio predetto soprattutto dall'obesità (Rastrelli 2018). Fra questi, solo chi perdeva anche il libero mostrava segnali sessuali nuovi o peggiorati: per il calo del desiderio l'odds ratio era 2,67 (IC 95% 1,27-5,60), per la disfunzione erettile 4,53 (2,05-10,01). Chi aveva il totale basso con un libero normale, la maggioranza, non li aveva.

Con l'età lo scarto fra i due valori cresce. Nell'EMAS il totale cala in media dello 0,4% all'anno e il libero dell'1,3% (EAU), perché la SHBG sale (Antonio 2016). Per questo le linee guida EAU non chiudono il caso con un totale di 12 nmol/L o più: se il libero calcolato è ridotto, il deficit resta possibile e si passa alla conferma con un secondo prelievo (EAU). Nello schema SIAMS lo stesso caso, con LH sotto 9,4, porta a considerare un ipogonadismo secondario, su un percorso a evidenza inferiore (SIAMS 2022).

Sul referto c'è «testosterone libero»: è diretto o calcolato?

Il dosaggio diretto del libero è diffuso nei laboratori (Endocrine Society 2018), e un referto può riportare un «testosterone libero» senza dire come è stato ottenuto. La differenza conta più del numero. EAU, SIAMS ed Endocrine Society concordano: gli immunodosaggi diretti non danno una stima accurata del libero e non vanno usati (EAU; SIAMS 2022; Endocrine Society 2018).

Il motivo è nello studio di Vermeulen del 1999: il libero diretto, dosato con un analogo marcato del testosterone, risultava solo una frazione del valore ottenuto con la dialisi, e quella frazione cambiava con la SHBG. Cioè l'errore è più grande proprio nei casi in cui il libero servirebbe.

Un esempio concreto. Il bugiardino di un kit diretto in chemiluminescenza, pubblicato sul sito dell'Azienda sanitaria dell'Alto Adige, indica per gli uomini valori attesi di 15-50 pg/mL, ricavati da 156 uomini sani in Cina, e raccomanda a ogni laboratorio di stabilire intervalli propri (bugiardino MAGLUMI). La soglia del libero calcolato, 220 pmol/L, corrisponde a circa 63-64 pg/mL (Wu 2010): sta sopra l'intero intervallo «normale» del kit. Le due scale non si possono confrontare. Un valore diretto di 40 pg/mL è nella norma per quel kit e non dice nulla rispetto alla soglia delle linee guida.

Come capire che cosa si ha davanti:

• La dicitura. «Calcolato», «cFT» o il nome di Vermeulen indicano il calcolo. Se manca, il laboratorio può dire con quale metodo lavora.
• Gli esami accanto. Un libero calcolato richiede SHBG e albumina dello stesso prelievo. Se sul referto la SHBG non compare, è probabile che il libero sia diretto.

Davanti a un libero diretto, la richiesta utile al medico è ripetere il totale con SHBG e albumina nello stesso prelievo, al mattino e a digiuno, così che il libero si possa calcolare.

Come si calcola, e a quali condizioni il calcolo regge

Il metodo di riferimento per misurare il libero è la dialisi all'equilibrio: accurata, ma troppo lenta e costosa per la routine clinica (SIAMS 2022). Nella pratica il libero si calcola da tre valori: testosterone totale, SHBG e albumina. La formula più usata è quella di Vermeulen, che nel suo studio di validazione dava valori quasi identici alla dialisi in tutte le condizioni testate tranne la gravidanza (Vermeulen 1999). Per la SIAMS resta il calcolo più accurato, con una lieve tendenza a sovrastimare il libero (SIAMS 2022). La SfE ricorda che è in uso da circa vent'anni e che è stata validata di nuovo con i metodi di laboratorio attuali (SfE 2022).

Il calcolo vale quanto i numeri che lo alimentano. Vermeulen e Kaufman elencavano le condizioni perché il risultato concordi con la dialisi (Vermeulen 2002):

• metodi affidabili per il testosterone e per la SHBG;
• SHBG misurata nel siero, non nel plasma;
• siero fresco, non congelato e scongelato più volte;
• nessuno steroide preso dall'esterno che competa per i siti di legame della SHBG;
• prelievo fra le 8 e le 10, a digiuno.

Per questo totale, SHBG e albumina vanno presi dallo stesso prelievo: combinare un totale di un giorno con una SHBG di un altro non dà un libero calcolato attendibile. Come fare il prelievo è in come fare il prelievo perché il valore sia attendibile.

Qui non riportiamo la formula da applicare a mano né rimandiamo a un calcolatore online. Il motivo è nella sezione che segue.

Perché laboratori e calcolatori danno numeri diversi

Lo stesso campione può dare liberi calcolati diversi per tre ragioni che si sommano.

Il modello. Tutte le formule partono da un'ipotesi su come il testosterone si lega a SHBG e albumina. Una revisione del 2017 su Endocrine Reviews conclude che le ipotesi alla base dei modelli prevalenti, su stechiometria, dinamica e affinità del legame, non sono sostenute dai dati sperimentali e sono molto probabilmente inaccurate (Goldman 2017). Secondo l'Endocrine Society, studi biofisici recenti indicano che la SHBG circola come dimero, con un legame in più passaggi fra due siti che si influenzano; le formule basate su questo modello approssimano da vicino la dialisi, ma quale metodo di stima preferire nella routine resta da stabilire (Endocrine Society 2018). Formule diverse danno risultati diversi (SfE 2022).

I dosaggi. Il calcolo eredita l'errore del totale e quello della SHBG. Nel Regno Unito il programma di controllo qualità UKNEQAS conta sette metodi per il testosterone e sei per la SHBG in uso comune, con una miriade di combinazioni possibili (SfE 2022). I dosaggi della SHBG concordano bene con la spettrometria di massa, ma confrontandoli fra loro il libero calcolato che ne deriva concorda meno (SIAMS 2022).

Gli intervalli. Per il libero non esiste un intervallo di riferimento armonizzato, a differenza del totale, e il limite inferiore varia da laboratorio a laboratorio (Endocrine Society 2018). La SfE chiede che ogni combinazione di metodi abbia i propri intervalli e limiti decisionali, e che si evitino intervalli generici presi altrove (SfE 2022). Una revisione del 2024 del gruppo di Lovanio arriva alla stessa conclusione: i calcolatori più usati danno solo approssimazioni e andrebbero standardizzati (Nyamaah 2024).

Le conseguenze pratiche: due liberi calcolati si confrontano solo se vengono dallo stesso laboratorio, con gli stessi metodi e la stessa formula. Un intervallo «normale» del libero per età, valido ovunque, non esiste, e le tabelle che circolano online non ne fanno le veci.

Cosa significa la soglia di 220 pmol/L, e chi la usa

Il numero viene dall'EMAS. Nell'analisi pubblicata sul New England Journal of Medicine su 3.369 uomini di 40-79 anni, la probabilità dei segnali sessuali e del vigore fisico ridotto cresceva quando il libero scendeva fra 280 e 160 pmol/L. Solo i tre segnali sessuali (erezioni mattutine ridotte, calo del desiderio, disfunzione erettile) però formavano un quadro coerente con il testosterone basso. Gli autori hanno definito così l'ipogonadismo a esordio tardivo: almeno tre segnali sessuali, totale sotto 11 nmol/L e libero sotto 220 pmol/L (Wu 2010). In unità diverse, 220 pmol/L sono 0,22 nmol/L, circa 6,3-6,4 ng/dL o 63-64 pg/mL (conversioni delle unità).

Da lì il numero è passato nelle linee guida, con pesi diversi:

• EAU: soglia che si può considerare affidabile, ma su «evidenza limitata» (EAU).
• SIAMS: sotto 220 pmol/L il libero calcolato è basso, con raccomandazione debole (SIAMS 2022). Secondo la SIAMS, nell'EMAS il libero sotto 220 migliorava l'identificazione dell'ipogonadismo rispetto al solo totale soprattutto quando il totale stava fra 8 e 11 nmol/L.
• SfE: la usa dentro il criterio EMAS completo, insieme al totale sotto 11 nmol/L e ai tre segnali sessuali (SfE 2022).
• Endocrine Society: la cita solo come criterio dello studio EMAS. Come soglia indica i limiti del laboratorio, perché un intervallo armonizzato del libero non c'è (Endocrine Society 2018).

Il numero quindi è lo stesso ovunque, il modo di usarlo no. Una soglia fissa presuppone che i liberi calcolati dei vari laboratori siano confrontabili, e la sezione precedente mostra che non lo sono del tutto: è il motivo per cui SfE ed Endocrine Society insistono sui limiti del singolo laboratorio. Un libero di 210 pmol/L non è un verdetto. È un dato da rileggere con l'intervallo del laboratorio che l'ha prodotto, con il totale, con un secondo prelievo e con i segnali.

Il «6,5 ng/dL» che si legge su alcuni siti corrisponde a circa 225 pmol/L. È vicino al limite inferiore di 0,225 nmol/L che Vermeulen e Kaufman proponevano nel 2002 sulla base dei valori dei giovani adulti (Vermeulen 2002). Oggi EAU, SIAMS e SfE (con il criterio EMAS) usano 220; l'Endocrine Society non adotta una soglia propria e rimanda ai limiti del laboratorio.

Biodisponibile e FAI: servono a qualcosa?

Il testosterone biodisponibile è il libero più la quota legata all'albumina. Si misura con la precipitazione al solfato d'ammonio, una tecnica impegnativa, oppure si calcola da totale, SHBG e albumina. Vermeulen lo considerava un indice affidabile della quota disponibile per i tessuti (Vermeulen 1999). Il limite è un altro: secondo l'Endocrine Society mancano studi che colleghino i valori di biodisponibile ai segnali del deficit, come invece è stato fatto per il libero (Endocrine Society 2018). Le linee guida ragionano sul libero calcolato, e un biodisponibile sul referto non ha una soglia condivisa con cui leggerlo.

L'indice di androgeni liberi (FAI) è il rapporto fra totale e SHBG, moltiplicato per 100. È semplice, ma negli uomini non è un metodo valido (Vermeulen 2002): il suo rapporto con il libero misurato in dialisi cambia al variare della SHBG (Vermeulen 1999), e una SHBG alterata è proprio il motivo per cui si cerca il libero.

Libero basso confermato: cosa succede dopo

Un libero calcolato basso su un solo prelievo va confermato. Le linee guida EAU chiedono di ripetere il totale in almeno due occasioni separate e, nel giro di conferma, di aggiungere LH, prolattina e, quando indicato, SHBG con il calcolo del libero (EAU). Se si conferma, la domanda successiva è perché.

• Cosa ha spostato la SHBG. Età, tiroide, fegato e alcuni farmaci la alzano; obesità e diabete la abbassano. Nel primo caso il medico cerca la causa della SHBG alta, nel secondo il problema può essere più metabolico che ormonale. Un esempio passo per passo è in come leggere un referto numero per numero.
• Cosa frena la produzione. Peso, apnee notturne, alcol, farmaci: i fattori rimovibili sono in i freni veri del testosterone basso, i farmaci in farmaci che abbassano il testosterone.

Qualche integratore promette di «liberare» testosterone abbassando la SHBG. Il caso più citato, il boro, poggia su uno studio pilota di una settimana su 8 uomini senza gruppo placebo parallelo: cosa regge è in il boro funziona?.

Il libero basso, da solo, non è una diagnosi. Le linee guida chiedono valori bassi confermati e segnali compatibili insieme, e la cornice completa è nella guida al testosterone. La valutazione Zerom parte dai valori che hai e dai segnali che noti, indica il passo successivo, dal ripetere l'esame con la SHBG al parlarne con un medico, e da lì Zerom accompagna nel percorso clinico.

Domande frequenti

Quali sono i valori normali del testosterone libero? Un intervallo valido ovunque non esiste: per il libero non c'è un riferimento armonizzato e ogni laboratorio usa il proprio (Endocrine Society 2018). Il punto di confronto più usato dalle linee guida europee e italiane è il limite di 220 pmol/L per il libero calcolato, che però ha evidenza limitata e non vale per un libero dosato direttamente.

Totale normale e libero basso: cosa vuol dire? Di solito che la SHBG è alta e trattiene più testosterone, come accade con l'età. Nell'EMAS gli uomini con questo quadro avevano più segnali sessuali e fisici di quelli con entrambi i valori normali (Antonio 2016). Va confermato con un secondo prelievo e letto con i segnali.

Il libero si può calcolare da soli con un calcolatore online? I calcolatori usano formule diverse e danno solo approssimazioni (Nyamaah 2024); il risultato dipende anche dai metodi del laboratorio che ha misurato totale e SHBG. Un numero ottenuto così non si può confrontare con la soglia di 220 pmol/L o con l'intervallo di un laboratorio. Un libero calcolato si legge solo insieme alla formula usata, ai metodi con cui sono stati misurati totale e SHBG e all'intervallo stabilito per quella combinazione di metodi (SfE 2022).

Il FAI sul referto vale come il libero? No. Negli uomini il rapporto fra totale e SHBG non è un indice valido del libero (Vermeulen 2002).

Fonti

1. Bhasin S. et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID 29562364
2. European Association of Urology. Guidelines on Sexual and Reproductive Health, sezione Male Hypogonadism, edizione 2026. uroweb.org
3. Isidori A.M. et al. Adult- and late-onset male hypogonadism: the clinical practice guidelines of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) and the Italian Society of Endocrinology (SIE). J Endocrinol Invest 2022;45:2385-2403. DOI 10.1007/s40618-022-01859-7
4. Jayasena C.N. et al. Society for Endocrinology guidelines for testosterone replacement therapy in male hypogonadism. Clin Endocrinol 2022;96(2):200-219. PMID 34811785
5. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3666-72. PMID 10523012
6. Vermeulen A., Kaufman J.M. Diagnosis of hypogonadism in the aging male. Aging Male 2002;5(3):170-6. PMID 12471777
7. Goldman A.L. et al. A Reappraisal of Testosterone's Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications. Endocr Rev 2017;38(4):302-324. PMID 28673039
8. Wu F.C. et al. (EMAS). Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363(2):123-35. PMID 20554979
9. Antonio L. et al. (EMAS). Low Free Testosterone Is Associated with Hypogonadal Signs and Symptoms in Men with Normal Total Testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(7):2647-57. PMID 26909800
10. Rastrelli G. et al. (EMAS). Symptomatic androgen deficiency develops only when both total and free testosterone decline in obese men who may have incident biochemical secondary hypogonadism. Clin Endocrinol 2018;89(4):459-469. PMID 29855071
11. Nyamaah J.A. et al. Use of calculated free testosterone in men: advantages and limitations. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2024;31(6):230-235. PMID 39445719
12. MAGLUMI Testosterone libero (CLIA), foglio illustrativo del kit, pubblicato dall'Azienda sanitaria dell'Alto Adige. PDF

---

Questo articolo ha scopo informativo e non è una diagnosi. Non sostituisce la valutazione di un medico sul tuo caso.